Reagila 3,0mg Harde Caps 28

Suïcide-ideatie en suïcidaal gedrag De mogelijkheid van suïcidaliteit (suïcide-ideatie, suïcidepoging en daadwerkelijke suïcide) is inherent aan psychotische stoornissen en de meeste gemelde gevallen betreffen suïcidaliteit op een vroeg moment na instelling op een antipsychotisch middel of overgang op een ander antipsychotisch middel. Hoogrisicopatiënten dienen bij antipsychotische therapie zorgvuldig in de gaten te worden gehouden. Acathisie, rusteloosheid Acathisie en rusteloosheid zijn bijwerkingen die vaak optreden bij gebruik van antipsychotica. Acathisie is een bewegingsstoornis die zich kenmerkt door een gevoel van innerlijke rusteloosheid en een sterke drang om constant in beweging te zijn, alsook handelingen zoals wiebelen tijdens het staan of zitten, de voeten optillen zoals bij lopen op de plaats en telkens het ene been over het andere slaan tijdens het zitten. Omdat cariprazine acathisie en rusteloosheid veroorzaakt, dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die gevoelig zijn voor acathisie of al symptomen van acathisie vertonen. Acathisie treedt vroeg in de behandeling op. Het is daarom belangrijk om de patiënt in de eerste fase van de behandeling nauwgezet te controleren. Een preventiemaatregel is insluipen en behandelingsmaatregelen zijn onder andere cariprazine licht uitsluipen of geneesmiddelen tegen extrapiramidale symptomen (EPS). De dosering kan worden aangepast op basis van de individuele respons en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.8). Tardieve dyskinesie Tardieve dyskinesie is een syndroom met mogelijk irreversibele, ritmische, onwillekeurige bewegingen, hoofdzakelijk van de tong en/of het gezicht, die kunnen ontstaan bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld. Als er bij een patiënt die wordt behandeld met cariprazine klachten en symptomen van tardieve dyskinesie optreden, moet worden overwogen om met de behandeling te stoppen. Ziekte van Parkinson Als antipsychotische geneesmiddelen worden voorgeschreven aan patiënten met de ziekte van Parkinson, kunnen die de onderliggende ziekte en symptomen van de ziekte van Parkinson verergeren. Daarom dienen artsen wanneer ze cariprazine voorschrijven aan patiënten met de ziekte van Parkinson de risico's en voordelen tegen elkaar af te wegen. Symptomen van de ogen/cataract In de preklinische onderzoeken naar cariprazine werd lenstroebeling/cataract waargenomen bij honden (zie rubriek 4.8 en 5.3). Er is echter in onderzoeken naar cariprazine bij mensen geen causale relatie vastgesteld tussen de waargenomen lensveranderingen/cataracten en cariprazine. Toch dienen patiënten bij wie zich symptomen ontwikkelen die mogelijk verband houden met cataract, te worden verwezen voor een oogheelkundig onderzoek en opnieuw te worden geëvalueerd om te bepalen of de behandeling moet worden voortgezet. Neuroleptisch maligne syndroom (NMS) Bij behandeling met antipsychotica is melding gemaakt van een mogelijk fataal symptomencomplex, het zogenoemde NMS. De klinische verschijnselen van NMS zijn hyperpyrexie, spierstijfheid, verhoogd serumcreatinekinase, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, transpireren en hartritmestoornis). Verdere symptomen kunnen zijn myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen. Als er zich bij een patiënt klachten en symptomen ontwikkelen die wijzen op NMS, of als de patiënt onverklaarde hoge koorts vertoont zonder verdere klinische verschijnselen van NMS, dient er onmiddellijk met cariprazine te worden gestopt. Epileptische aanvallen en convulsies Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen en met aandoeningen die de drempel voor epileptische aanvallen kunnen verlagen. Oudere patiënten met dementie Cariprazine is niet onderzocht bij oudere patiënten met dementie en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van oudere patiënten met dementie vanwege de kans op een hoger aantal gevallen van overlijden, ongeacht de oorzaak. Risico op cerebrovasculaire accidenten (CVA's) In gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studies is vastgesteld dat het risico op CVA's bij bepaalde atypische antipsychotica ongeveer 3 keer zo groot is onder patiënten met dementie. Het mechanisme dat aan dit hogere risico ten grondslag ligt, is niet bekend. Een hoger risico voor andere antipsychotica of andere patiëntengroepen kan niet worden uitgesloten. Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met risicofactoren voor beroerte. Hart- en vaatziekten Veranderingen in de bloeddruk Cariprazine kan zowel orthostatische hypotensie als hypertensie veroorzaken (zie rubriek 4.8). Cariprazine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart- en vaatziekte met een grotere kans op veranderingen in de bloeddruk. De bloeddruk dient te worden gecontroleerd. Elektrocardiogram (ECG)-veranderingen De QT-tijd kan worden verlengd bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld. In een klinische studie die was opgezet voor onderzoek naar verlenging van de QT-tijd is er bij vergelijking met placebo geen verlenging van de QT-tijd bij cariprazine vastgesteld (zie rubriek 5.1). In klinische studies zijn er bij cariprazine slechts enkele gevallen van niet-ernstige verlenging van de QT-tijd gemeld (zie rubriek 4.8). Cariprazine dient daarom met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende hart- en vaatziekte of bij patiënten met verlenging van de QT-tijd in de familieanamnese en bij patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die verlenging van de QT-tijd kunnen veroorzaken (zie rubriek 5.1). Veneuze trombo-embolie (VTE) Er zijn bij antipsychotische geneesmiddelen gevallen van VTE gemeld. Omdat bij patiënten die met antipsychotica worden behandeld zich vaak verworven risicofactoren voor VTE voordoen, dienen voorafgaand aan en tijdens de behandeling met cariprazine alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden vastgesteld en dienen er preventieve maatregelen te worden genomen. Hyperglykemie en diabetes mellitus Bij patiënten bij wie de diagnose diabetes mellitus is gesteld, of bij patiënten met risicofactoren voor diabetes mellitus (bijv. obesitas, familieanamnese met diabetes), dient de bloedglucosespiegel te worden gecontroleerd wanneer er bij hen met behandeling met atypische antipsychotica wordt begonnen. Er zijn in klinische studies bij cariprazine bijwerkingen in verband met de bloedglucose gemeld (zie rubriek 5.1) Verandering in gewicht Bij gebruik van cariprazine is aanzienlijke gewichtstoename waargenomen. Het gewicht van patiënten dient regelmatig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.8). Gelijktijdige behandeling met matige CYP3A4-remmers Het gelijktijdig toedienen van cariprazine met matige remmers van CYP3A4 kan leiden tot een verhoogde totale blootstelling aan cariprazine. Monitoring van de individuele respons en verdraagbaarheid wordt aanbevolen en indien nodig moet de dosis cariprazine (tijdelijk) worden verlaagd om rekening te houden met de mogelijke toename van de blootstelling (zie sectie 4.5). Hulpstoffen met bekend effect Reagila 3 mg, 4,5 mg en 6 mg harde capsules bevatten allura rood AC (E 129), dat allergische reacties kan veroorzaken.

Reagila is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten.

• De werkzame stof in dit middel is cariprazine.

Reagila 1,5 mg: elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met 1,5 mg cariprazine. Reagila 3 mg: elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met 3 mg cariprazine. Reagila 4,5 mg: elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met 4,5 mg cariprazine. Reagila 6 mg: elke harde capsule bevat een hoeveelheid cariprazinehydrochloride die overeenkomt met 6 mg cariprazine.

• De andere stoffen in dit middel zijn:

Reagila 1,5 mg, harde capsules: gepregelatiniseerd (maïs)zetmeel, magnesiumstearaat, titaniumdioxide (E 171), gelatine, zwarte inkt (schellak, zwart ijzeroxide (E 172), propyleenglycol, kaliumhydroxide.

Reagila 3 mg, harde capsules: gepregelatiniseerd (maïs)zetmeel, magnesiumstearaat, allura rood AC (E 129), briljantblauw FCF (E 133), titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), gelatine, zwarte inkt (schellak, zwart ijzeroxide (E 172), propyleenglycol, kaliumhydroxide.

Reagila 4,5 mg, harde capsules: gepregelatiniseerd (maïs)zetmeel, magnesiumstearaat, allura rood AC (E 129), briljantblauw FCF (E 133), titaniumdioxide (E 171), geel ijzeroxide (E 172), gelatine, witte inkt (schellak, titaniumdioxide (E 171), propyleenglycol, simeticon.

Reagila 6 mg, harde capsules: gepregelatiniseerd (maïs)zetmeel, magnesiumstearaat, briljantblauw FCF (E 133), allura rood AC (E 129), titaniumdioxide (E 171), gelatine, zwarte inkt (schellak, zwart ijzeroxide (E 172), propyleenglycol, kaliumhydroxide.

De mate waarin andere geneesmiddelen van invloed kunnen zijn op cariprazine De metabolisering van cariprazine en de twee belangrijkste werkzame metabolieten,

desmethylcariprazine (DCAR) en didesmethylcariprazine (DDCAR), vindt voornamelijk plaats via CYP3A4, met een geringe bijdrage van CYP2D6.

Remmer s van CYP3A4 Ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, veroorzaakte bij kortdurende (4 dagen), gelijktijdige toediening met cariprazine een tweevoudige verhoging van de plasmablootstelling aan totaal cariprazine (de som van cariprazine en de werkzame metabolieten ervan), zowel wanneer de ongebonden delen als wanneer de ongebonden+gebonden delen in aanmerking werden genomen. Vanwege de lange halfwaardetijd van de werkzame delen van cariprazine kan er een verdere verhoging van de plasmablootstelling aan totaal cariprazine worden verwacht bij een langere gelijktijdige toediening. Daarom is gelijktijdige toediening van cariprazine en sterke remmers van CYP3A4 (bijv. boceprevir, claritromycine, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycine, voriconazol) gecontra- indicideerd (zie rubriek 4.3). Erytromycine (500 mg tweemaal daags), een matige CYP3A4-remmer, veroorzaakte gemiddeld een 1,4-voudige (bereik 1,03-2,32-voudige) toename in plasmablootstelling van totaal cariprazine na 3 weken gelijktijdige toediening. Daarom wordt tijdens een periode van gelijktijdige toediening van cariprazine met een matige CYP3A4-remmer (bijv. erytromycine, fluconazol, diltiazem, verapamil) monitoring van de individuele respons en verdraagbaarheid aanbevolen en moet, indien nodig, de dosis cariprazine (tijdelijk) worden verlaagd om rekening te houden met de mogelijke toename van de blootstelling. Vanwege de lange halfwaardetijd van cariprazine en zijn actieve metabolieten zal het starten of stoppen van een behandeling met een matige CYP3A4-remmer of het wijzigen van de dosis pas na enkele weken volledig worden weerspiegeld in de plasma-geneesmiddelspiegels. Patiënten moeten gedurende enkele weken worden gemonitord op bijwerkingen en de behandelingsrespons na het starten of stoppen van een interagerend geneesmiddel of na elke wijziging van de dosis cariprazine. Het drinken van grapefruitsap moet worden vermeden.

Inductoren van CYP3A4 Gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke inductoren van CYP3A4 kan resulteren in een aanzienlijke verlaging van de blootstelling aan totaal cariprazine. Daarom is gelijktijdige toediening van cariprazine en matig sterke tot sterke inductoren van CYP3A4 (bijv. carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcilline) gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Remmers van CYP2D6 De route via CYP2D6 speelt een ondergeschikte rol bij de metabolisering van cariprazine, de belangrijkste route is via CYP3A4. Daarom is het onwaarschijnlijk dat remmers van CYP2D6 een klinisch relevant effect hebben op de metabolisering van cariprazine.

De mate waarin cariprazine van invloed kan zijn op andere geneesmiddelen Substraten van P-glycoproteïne (P-gp) Cariprazine is in vitro bij de theoretische maximale concentratie in de darm een remmer van P-gp. De klinische consequenties van dit effect zijn niet helemaal duidelijk. Er kan echter extra controle en aanpassing van de dosis nodig zijn bij gebruik van substraten van P-gp met een smalle therapeutische breedte, zoals dabigatran en digoxine. Hormonale anticonceptiva In een geneesmiddelinteractiestudie had 28 dagen behandeling met cariprazine 6 mg per dag geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van orale anticonceptiva (ethinylestradiol en levonorgestrel).

Farmacodynamische interacties

Aangezien de effecten van cariprazine primair het centraal zenuwstelsel betreffen, dient Reagila met voorzichtigheid te worden gebruikt met andere centraal werkende geneesmiddelen en alcohol.

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Vertel het uw arts onmiddellijk als: - er een ernstige allergische reactie bij u is opgetreden, als koorts, zwelling van de mond, het gezicht, de lippen of tong, kortademigheid, jeuk, huiduitslag en soms een daling van de bloeddruk. (Deze bijwerking komt zelden voor)

• er een combinatie van symptomen bij u is opgetreden, met koorts, zweten, spierstijfheid en sufheid of slaperigheid. Dat kunnen verschijnselen van het zogenoemde neuroleptisch maligne syndroom zijn. (Een bijwerking waarvan niet bekend is hoe vaak die voorkomt)

• onverklaarbare spierpijn, spierkrampen of spierzwakte zich voordoen. Dit kunnen symptomen van spierbeschadiging zijn, wat zeer ernstige nierproblemen tot gevolg kan hebben. (Zeldzame bijwerking)

• er symptomen in verband met trombose (stolselvorming) in de vaten bij u zijn opgetreden, meestal in een ader van de benen (de symptomen zijn zwelling, pijn en roodheid van het betreffende been); het stolsel kan met het bloed worden meegevoerd naar de longen, wat pijn op de borst en moeite met ademhalen met zich mee kan brengen. (Een bijwerking waarvan niet bekend is hoe vaak die voorkomt)

• gedachten of gevoelens die u ertoe zouden kunnen brengen om uzelf schade te berokkenen of te doden, poging tot zelfdoding. (Deze bijwerking komt soms voor)

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van sterke remmers van CYP3A4 (zie rubriek 4.5). Gelijktijdige toediening van sterke of matige inductoren van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).

Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd om tijdens de behandeling met Reagila zwangerschap te voorkomen. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling met Reagila en tot minstens 10 weken na de laatste dosis van Reagila een zeer effectieve anticonceptie gebruiken.

Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van cariprazine bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken, waaronder het optreden van misvormingen tijdens de embryfoetale ontwikkeling bij ratten (zie rubriek 5.3). Reagila wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie toepassen. Vanwege de trage eliminatie van de werkzame delen van cariprazine dient de anticonceptie te worden gebruikt tot minstens 10 weken nadat er met de behandeling met cariprazine is gestopt. Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (inclusief cariprazine) lopen het risico op bijwerkingen, waaronder extrapyramidale symptomen en/of ontwenningsverschijnselen, die na de bevalling in ernst en duur kunnen variëren. Er is melding gemaakt van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, somnolentie, ademnood en voedingsstoornis. Deze complicaties varieerden in ernst; in sommige gevallen verdwenen de symptomen vanzelf, terwijl in andere gevallen neonaten ondersteuning op een intensivecareafdeling nodig hadden en langdurig in het ziekenhuis moesten worden opgenomen. Deze pasgeborenen dienen daarom zorgvuldig te worden gecontroleerd.

Het is niet bekend of cariprazine of de belangrijkste werkzame metabolieten bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Bij ratten werden cariprazine en de metabolieten ervan tijdens de lactatieperiode in de melk uitgescheiden (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met cariprazine.

Het effect van cariprazine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht. In onderzoek bij ratten zijn er bij de vrouwtjes lagere vruchtbaarheids- en bevruchtingscijfers waargenomen (zie rubriek 5.3).

Dosering

De aanbevolen aanvangsdosering van cariprazine is 1,5 mg eenmaal daags. Daarna kan deze dosering langzaam worden verhoogd met verhogingsstappen van 1,5 mg tot een maximale dosering van 6 mg/dag indien nodig. De laagste effectieve dosis, volgens het klinisch oordeel van de behandelend arts, dient te worden aangehouden. Vanwege de lange halfwaardetijd van cariprazine en de werkzame metabolieten ervan zijn veranderingen van de dosis gedurende verscheidene weken niet ten volle in het plasma terug te zien. Patiënten dienen na het starten van een behandeling met cariprazine en na elke verandering van de dosis, verscheidene weken te worden gecontroleerd op bijwerkingen en de respons op de behandeling (zie rubriek 5.2).

Van ander antipsychotica overgaan op cariprazine Wanneer er van andere antipsychotica op cariprazine wordt overgegaan, dient in- en uitsluipen van de doseringen te worden overwogen, waarbij de dosering van de oude behandeling geleidelijk wordt verlaagd terwijl de behandeling van cariprazine wordt ingezet.

Van cariprazine overgaan op ander antipsychotica Wanneer er van cariprazine op een ander antipsychoticum wordt overgegaan, is in- en uitsluipen van de doseringen niet nodig; er dient met de laagste dosering van het nieuwe antipsychoticum te worden begonnen terwijl de behandeling met cariprazine wordt gestaakt. Het dient in aanmerking te worden genomen dat de plasmaconcentratie van cariprazine en de werkzame metabolieten in circa 1 week met 50% daalt (zie rubriek 5.2).

Gemiste dosis Als de patiënt een dosis overslaat, moet de patiënt de gemiste dosis zo snel mogelijk innemen. Als het echter bijna tijd is voor de volgende dosis, moet de gemiste dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis worden ingenomen volgens het normale schema. Het wordt niet aanbevolen om een dubbele dosis in te nemen om de vergeten dosis in te halen.

Speciale patiëntengroepen Nierinsufficiëntie