Subutex Tabl 7 X 8mg

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Ce médicament est exclusivement réservé au traitement de la pharmacodépendance aux opioïdes. Utilisation chez l'adolescent : en raison de l'absence de données chez l'adolescent (âgé de 15 à 17 ans), les patients appartenant à cette tranche d'âge doivent être plus étroitement surveillés pendant le traitement. Il est recommandé que ce traitement soit prescrit par des médecins assurant une prise en charge thérapeutique globale de la dépendance aux opioïdes. Mésusage, abus et usage détourné Tout comme les autres opioïdes, licites ou illicites, la buprénorphine peut être mal utilisée ou utilisée de manière abusive. Parmi les risques de mésusage et d'abus figurent le surdosage, la propagation d'infections virales ou d'infectionslocalisées etsystémiquestransmises par voie sanguine, la dépression respiratoire et l'atteinte hépatique. Le mauvais usage de la buprénorphine par une personne autre que le patient à qui le produit est destiné risque également de créer une nouvelle catégorie d'individus primodépendants à cette substance ; ce type d'utilisation peut aussi apparaître lorsque le médicament est distribué directement par le patient en vue d'un usage illicite ou lorsque le médicament est volé, n'étant pas conservé en lieu sûr. En cas de mésusage du médicament par voie intraveineuse, des réactions locales, parfois septiques (abcès, cellulite), des hépatites aiguës potentiellement graves et d'autres infections aiguës, telles que des pneumonies ou des endocardites, ont été rapportées. Un traitement sous-optimal par la buprénorphine peut indiquer un mauvais usage du médicament par le patient, pouvant entraîner un surdosage ou l'abandon du traitement. Un patient sous-dosé en buprénorphine peut continuer à gérer ses symptômes de sevrage et son envie irrépressible de consommer avec des opioïdes, de l'alcool ou d'autres nooleptiques (par exemple des benzodiazépines). Afin de réduire le risque de mésusage, d'abus et d'usage détourné, les médecins doivent prendre les mesures qui s'imposent lorsqu'ils prescrivent et administrent la buprénorphine, par exemple éviter de donner des ordonnances pour de multiples renouvellements dès le début de traitement ; d'autre part, ils doivent effectuer des visites de suivi du patient tout en mettant en place un contrôle clinique adapté aux besoins du patient. Troubles respiratoires du sommeil Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires du sommeil, notamment l'apnée centrale du sommeil (ACS) et l'hypoxémie du sommeil. Le risque d'ACS augmente en fonction de la dose d'opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée. Dépression respiratoire Des cas de décès par dépression respiratoire ont été observés, particulièrement lorsque la buprénorphine avait été utilisée en association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou lorsque la buprénorphine n'avait pas été utilisée conformément aux informations posologiques. Des décès ont également été rapportés après la prise concomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs tels que l'alcool ou d'autres opioïdes. L'administration de buprénorphine à des personnes non dépendantes aux opioïdes, qui ne sont pas tolérantes aux effets des opioïdes, peut entraîner une dépression respiratoire potentiellement mortelle. Ce produit doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'asthme ou d'insuffisance respiratoire (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique, un cœur pulmonaire, une diminution de la capacité respiratoire, une hypoxie, une hypercapnie, une dépression respiratoire préexistante ou une cyphoscoliose (déformation de la colonne vertébrale pouvant entraîner une dyspnée)). Les patients présentant les facteurs de risque physiques et/ou pharmacologiques ci-dessus doivent être surveillés et une réduction de la dose peut être envisagée. La buprénorphine peut provoquer une dépression respiratoire sévère potentiellement mortelle chez les enfants et les personnes non dépendantes qui l'ingèrent accidentellement ou de manière délibérée. Les patients doivent être avertis de conserver les plaquettes en sûreté, de ne jamais sortir à l'avance les comprimés de la plaquette, de tenir les plaquettes hors de portée des enfants et des autres membres de la famille et de ne pas prendre ce médicament devant les enfants. Un service d'urgence doit être immédiatement contacté en cas d'ingestion accidentelle ou de suspicion d'ingestion. Dépression du SNC La buprénorphine peut provoquer une somnolence, en particulier lorsqu'il y a prise/administration concomitante avec de l'alcool ou avec des dépresseurs du système nerveux central (tels que benzodiazépines, tranquillisants, sédatifs ou hypnotiques) (voir rubriques 4.5 et 4.7). Risque en cas d'utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines et médicaments apparentés L'utilisation concomitante de buprénorphine et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques. S'il est décidé de prescrire la buprénorphine avec des médicaments sédatifs, la dose minimale efficace des médicaments sédatifs doit être utilisée et la durée de traitement doit être la plus courte possible. Les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation puissent être détectés. À cet égard, il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants qu'ils doivent être vigilants à ces symptômes (voir rubrique 4.5). Syndrome sérotoninergique L'administration concomitante de Subutex et d'autres agents sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs de la MAO, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou les antidépresseurs tricycliques, peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5). Si un traitement concomitant avec d'autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d'observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l'instauration du traitement et les augmentations de dose. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux. En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Tolérance et trouble de l'usage des opioïdes (abus et dépendance) Des études chez l'animal, ainsi que des données cliniques, ont démontré qu'en cas d'administration chronique, la buprénorphine, un agoniste partiel des récepteurs  aux opioïdes, peut provoquer une dépendance, celle-ci étant toutefois moindre que celle provoquée par un agoniste complet (tel que la morphine). Une tolérance, une dépendance physique et psychologique et un trouble de l'usage des opioïdes peuvent se développer lors de l'administration répétée d'opioïdes tels que la buprénorphine. L'abus ou le mésusage de buprénorphine peut entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble de l'usage des opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) de troublesliés à l'usage de substances(y comprislestroublesliés à la consommation d'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients ayant des antécédents personnels d'autres troubles de santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et troubles de la personnalité). Avant de commencer le traitement par buprénorphine et pendant le traitement, les objectifs du traitement et un plan d'arrêt doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Les patients devront être surveillés pour détecter tout signe de comportement de recherche de médicaments (par exemple, demandes de renouvellement trop précoces). Cela comprend la surveillance de la prise concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et symptômes du trouble de l'usage des opioïdes, une consultation avec un spécialiste en addictologie doit être envisagée. L'interruption brutale du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage, dont les premiers signes peuvent apparaître plus tard. Hépatite, atteintes hépatiques Des cas d'hépatite aiguë grave ont été rapportés lors de mésusage, notamment par voie intraveineuse (voir rubrique 4.8). Ces atteintes hépatiques ont surtout été observées à fortes doses, et pourraient être dues à une toxicité mitochondriale. Dans de nombreux cas, la présence d'un dysfonctionnement mitochondrial préexistant (maladie génétique, anomalies enzymatiques hépatiques, infection par le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, abus d'alcool, anorexie, utilisation concomitante d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques) et la persistance d'injections de drogues peuvent être responsables de l'atteinte hépatique ou y contribuer. Les patients présentant une hépatite virale, sous traitement médical concomitant (voir rubrique 4.5) et/ou souffrant d'un dysfonctionnement hépatique ont un risque plus élevé d'atteinte du foie et ces facteurs sous-jacents doivent être pris en compte avant la prescription de buprénorphine et au cours du traitement (voir rubrique 4.2). En cas de suspicion d'atteinte hépatique, un bilan biologique et étiologique approfondi doit être pratiqué. En fonction des résultats obtenus, le traitement peut être interrompu avec prudence afin de prévenir l'apparition de symptômes de sevrage et d'éviter le retour à l'utilisation de drogues illicites. En cas de poursuite du traitement, il faudra étroitement surveiller la fonction hépatique. Précipitation du syndrome de sevrage aux opioïdes Lors de l'instauration du traitement par la buprénorphine, le médecin doit prendre en compte le profil agoniste partiel de la buprénorphine et être conscient que le traitement peut précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage chez les patients dépendants aux opioïdes, particulièrement si le traitement est administré moins de 6 heures après la dernière utilisation d'héroïne ou d'un autre opioïde à courte durée d'action, ou s'il est administré moins de 24 heures après la dernière prise de méthadone (conformément à la longue demi-vie de la méthadone). Les patients doivent être surveillés de près lors du passage de la méthadone à la buprénorphine car dessymptômes de sevrage ont été signalés. Afin d'éviter de précipiter l'apparition d'un syndrome de sevrage, l'induction du traitement par buprénorphine doit être effectuée dès l'apparition des signes objectifs de sevrage (voir rubrique 4.2). Les symptômes de sevrage peuvent aussi être associés à un sous-dosage. Réactions allergiques Des cas d'hypersensibilité aiguë et chronique à la buprénorphine ont été rapportés dans les études cliniques et après la mise sur le marché. Les signes et symptômes les plus fréquents sont : rash, urticaire et prurit. Des cas de bronchospasme, d'angiœdème et de choc anaphylactique ont été signalés. Des antécédents d'hypersensibilité à la buprénorphine constituent une contre-indication à l'utilisation de la buprénorphine. Insuffisance hépatique L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la buprénorphine a été évalué dans une étude avec administration d'une dose unique réalisée après commercialisation. En raison de la métabolisation importante de la buprénorphine, on retrouve des taux plasmatiques de buprénorphine plus élevés chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère. Les patients doivent être surveillés afin d'éviter les signes et symptômes de toxicité ou de surdosage causés par des taux élevés de buprénorphine. Subutex doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de la buprénorphine est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 5.2). Insuffisance rénale L'élimination rénale peut être prolongée, car 30 % de la dose administrée sont éliminés par la voie rénale. Les métabolites de la buprénorphine s'accumulent chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Mises en garde générales relatives à la classe des opioïdes Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension orthostatique. Les opioïdes peuvent augmenter la pression du liquide céphalo-rachidien, ce qui peut être à l'origine de crises épileptiques. Comme avec les autres opioïdes, la prudence est recommandée chez les patients traités par la buprénorphine qui présentent un traumatisme crânien, des lésions intracrâniennes et une augmentation de la pression intracrânienne ou qui ont des antécédents de crises épileptiques. Un myosis induit par les opioïdes, des altérations du niveau de conscience ou de la perception de la douleur en tant que symptôme de la maladie peuvent interférer avec l'évaluation du patient ou compliquer le diagnostic ou le traitement clinique d'une maladie concomitante. Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de myxœdème, d'hypothyroïdie ou d'insuffisance corticosurrénale (par exemple maladie d'Addison). Les opioïdes doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'hypotension, d'hypertrophie prostatique ou de sténose urétrale. Les opioïdes peuvent être responsables d'une augmentation de la pression intra-cholédocienne et doivent donc être utilisés avec précaution chez les patients présentant un dysfonctionnement des voies biliaires. Les opioïdes doivent être administrés avec précaution chez les patients âgés ou affaiblis. L'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient de la buprénorphine et que ce principe actif est inscrit sur la liste des substances dopantes. Les associations suivantes ne sont pas recommandées avec la buprénorphine : analgésiques de palier II, éthylmorphine et alcool (voir rubrique 4.5). Excipients Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Dépendance majeure aux opiacés

• La substance active est le chlorhydrate de buprénorphine.

Chaque comprimé sublingual de 0,4 mg contient 0,4 mg de buprénorphine sous forme de chlorhydrate de buprénorphine.

Chaque comprimé sublingual de 2 mg contient 2 mg de buprénorphine sous forme de chlorhydrate de buprénorphine.

Chaque comprimé sublingual de 8 mg contient 8 mg de buprénorphine sous forme de chlorhydrate de buprénorphine.

• Les autres composants sont : lactose monohydraté, mannitol, amidon de maïs, povidone K30, acide citrique, citrate de sodium, stéarate de magnésium.

Autres médicaments et SUBUTEX

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

N'utilisez pas SUBUTEX si vous prenez :

• de la méthadone,

• des analgésiques morphiniques (analgésiques de palier III),

• de la naltrexone,

• du nalméfène.

Certaines associations avec SUBUTEX ne sont pas recommandées :

• tramadol, codéine, dihydrocodéine (analgésiques de palier II)

• ethylmorphine,

• alcool ou médicaments contenant de l'alcool.

Certains médicaments peuvent augmenter les effets indésirables de SUBUTEX et risquent d'entraîner des réactions très graves. Ne prenez pas d'autres médicaments en concomitance avec SUBUTEX sans en parler d'abord à votre médecin, notamment :

• Benzodiazépines (utilisées pour traiter l'anxiété ou les troubles du sommeil) telles que le diazépam, le témazépam et l'alprazolam. L'utilisation concomitante de Subutex et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines et les médicaments apparentés augmente le risque de somnolence, de difficultés pour respirer (dépression respiratoire), de coma et peut engager le pronostic vital. Pour cette raison, l'utilisation concomitante ne doit être envisagée que lorsqu'il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques. Cependant, si votre médecin prescrit Subutex avec des sédatifs, la dose et la durée du traitement concomitant doivent être limitées. Informez votre médecin de tous les sédatifs que vous prenez et suivez strictement ses recommandations concernant les doses. Il pourrait être utile d'apprendre à vos amis ou à vos proches à reconnaître les signes et symptômes mentionnés ci-dessus. Contactez votre médecin si vous présentez ces symptômes.

• Gabapentine ou prégabaline pour traiter l'épilepsie ou les douleurs dues à des problèmes nerveux (douleurs neuropathiques).

• Autres médicaments pouvant entraîner une somnolence qui sont utilisés pour traiter des affections telles que l'anxiété, l'insomnie, les convulsions/crises d'épilepsie et la douleur. Ces types de médicaments diminueront votre niveau de vigilance en rendant difficile la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de l'étude clinique pivot étaient les effets liés au syndrome de sevrage (par exemple insomnie, céphalées, nausées, et hyperhidrose).

Liste tabulée des effets indésirables Le Tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'une étude clinique pivot chez les patients traités avec la buprénorphine (n=103) versus placebo (n=107). La fréquence des effets indésirables éventuels répertoriés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Le Tableau 1 récapitule aussi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans la base de données de pharmacovigilance globale du titulaire, identifiés dans les études cliniques et la surveillance du produit après commercialisation. La fréquence est dite indéterminée quand l'effet indésirable n'a pas été identifié dans l'étude clinique pivot.

Tableau 1 : Effets indésirables observés dans une étude clinique pivot et/ou notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance, présentés par classe de systèmes d'organes Classe de systèmes d'organes | Très fréquent | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Fréquence indéterminée Infections et infestations : Infection | Pharyngite Affections psychiatriques : Insomnie | Agitation, Anxiété, Nervosité | Hallucination Affections du système nerveux : Céphalée | Migraine, Paresthésie, Somnolence, Syncope, Vertige, Hyperkinésie Affections vasculaires : Hypotension orthostatique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Dyspnée | Dépression respiratoire¹ Affections gastro-intestinales : Nausées, Douleur abdominale | Constipation, Vomissement Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Hyperhidrose | Caries dentaires Affections musculo-squelettiques et systémiques : Spasmes musculaires Affections des organes reproducteurs et du sein : Dysménorrhée, Leucorrhée Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Syndrome de sevrage | Asthénie | Syndrome de sevrage néonatal² Affections du système immunitaire : Réactions d'hypersensibilité³ Affections hépatiques : Augmentation des transaminases, hépatite, ictère⁴

Description de certains effets indésirables Un résumé des effets indésirables signalés après commercialisation du produit et qui sont considérés comme graves ou présentant un intérêt est présenté ci-dessous : ¹ Des cas de dépression respiratoire ont été observés. Des décès dus à une dépression respiratoire ont été rapportés, en particulier lorsque la buprénorphine était utilisée en association avec des benzodiazépines (voir rubrique 4.5) ou n'était pas utilisée conformément aux informations posologiques. Des décès ont également été rapportés lors de l'administration concomitante de buprénorphine et d'autres dépresseurs du SNC tels que l'alcool ou d'autres opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.5). ² Un syndrome de sevrage néonatal a été signalé chez des nouveau-nés de femmes qui ont reçu de la buprénorphine pendant la grossesse. Le syndrome peut être plus léger et plus long que celui induit par des agonistes complets des récepteurs opioïdes µ à courte durée d'action. La nature du syndrome peut varier en fonction des antécédents d'utilisation de drogues par la mère (voir rubrique 4.6). ³ Les signes et symptômes les plus fréquents d'hypersensibilité comprennent les rash, les urticaires et les prurits. Des cas de bronchospasme, de dépression respiratoire, d'angiœdème et de choc anaphylactique ont été signalés. ⁴ Des cas d'élévation des transaminases hépatiques et d'hépatite avec ictère généralement d'évolution favorable ont été observés (voir rubrique 4.4).

Dépendance aux drogues L'utilisation répétée de buprénorphine peut entraîner une pharmacodépendance, même à des doses thérapeutiques. Le risque de dépendance aux médicaments peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement aux opioïdes (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Pour la Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be Division Vigilance: Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be e-mail: adr@fagg-afmps.be Pour le Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance

4.3. Contre-indications - Hypersensibilité à la buprénorphine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Enfants de moins de 15 ans. - Insuffisance respiratoire sévère. - Insuffisance hépatique sévère. - Intoxication alcoolique aiguë ou delirium tremens. - Association à la méthadone, les analgésiques morphiniques de palier III, la naltrexone, et le nalméfène (voir rubrique 4.5).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Compte tenu des données disponibles et du bénéfice materno/foetal, la buprénorphine peut être utilisée pendant la grossesse. Cependant, des adaptations de la dose quotidienne peuvent être nécessaires afin de maintenir l'efficacité du traitement. La prise chronique de buprénorphine par la mère, quelle que soit la dose, à la fin de la grossesse, peut entraîner un syndrome de sevrage (cris aigus, mauvaise prise alimentaire, sommeil anormal, irritabilité, tremblement, hypertonie, myoclonie ou convulsions) chez le nouveau-né. Ce syndrome est généralement retardé de plusieurs heures à plusieurs jours après la naissance. Des cas de troubles respiratoires chez les nouveau-nés ont aussi été rapportés. Par conséquent, si la mère est traitée jusqu'à la fin de la grossesse, une surveillance doit être envisagée à la naissance et pendant plusieurs jours après. Allaitement De très petites quantités de buprénorphine et de ses métabolites passent dans le lait maternel. Ces quantités ne sont pas suffisantes pour éviter le syndrome de sevrage qui peut être retardé chez les nourrissons allaités. Après une évaluation des facteurs de risque individuels, l'allaitement peut être envisagé chez les patientes traitées par la buprénorphine.

Fertilité Dans une étude conduite avec des doses pharmacologiques chez la souris, une atrophie testiculaire avec calcification tubulaire a été mise en évidence chez les animaux traités. Il n'a pas été observé d'effets indésirables sur la fertilité dans les études chez le rat ; cependant, des difficultés de mise bas ont été constatées (voir rubrique 5.3).

Adultes et enfants de plus de 15 ans

• Posologie initiale: 0,8 à 4 mg en une prise journalière unique
• Chez les toxicomanes aux opiacés, non sevrés: prendre la dose au moins 4 heures après la dernière utilisation d'opiacés ou lors de l'apparition des premiers symptômes de sevrage
• Chez les patients recevant de la méthadone: avant de commencer le traitement à la buprénorphine, il faut réduire la dose de méthadone à un maximum de 30 mg/jour
• Posologie moyenne d'entretien: 8 mg
• Maximum 16 mg par jour
• Après stabilisation: réduire progressivement

Mode d'administration

• Placer le comprimé sous la langue jusqu'à dissolution (habituellement en 5 à 10 minutes)