Jivi Pi Pharma 3000ui Pdr+solv Sol Inj Ser P.2,5ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Hypersensibilité Des réactions allergiques de type hypersensibilité sont possibles avec Jivi. Le médicament peut contenir des traces de protéines de souris ou de hamster. Les réactions d'hypersensibilité peuvent également être liées aux anticorps dirigés contre le PEG (voir le paragraphe " Réponse immunitaire au polyéthylène glycol (PEG) "). Les patients doivent être informés que, si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, ils convient d'interrompre immédiatement l'administration du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels que : urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Un traitement symptomatique de l'hypersensibilité doit être instauré selon les besoins. En cas d'anaphylaxie ou de choc, un traitement selon les pratiques médicales en vigueur devra être mis en œuvre. Inhibiteurs L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité du facteur VIII et sont mesurés en Unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la gravité de la maladie ainsi qu'à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé au cours des 50 premiers jours d'exposition (JE) mais persiste tout au long de la vie, même s'il est peu fréquent. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 50 premiers jours d'exposition. La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs dépendra du titre d'inhibiteurs ; un faible titre d'inhibiteurs présente un risque de réponse clinique insuffisante moins élevé qu'un titre élevé d'inhibiteurs. De manière générale, tous les patients traités avec des concentrés de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse, par un suivi clinique et des tests biologiques appropriés, pour détecter l'apparition d'inhibiteurs. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n'est pas atteint ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par une dose adéquate, un test de présence d'inhibiteur du facteur VIII doit être réalisé. Chez les patients présentant un titre élevé d'inhibiteur, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII. Réponse immunitaire au polyéthylène glycol (PEG) Une réponse immunitaire clinique associée à des anticorps anti-PEG, se manifestant par des symptômes d'hypersensibilité aiguë et/ou une perte d'effet du médicament, a été observée principalement dans les 4 premiers jours d'exposition. De faibles taux de FVIII après l'injection en l'absence d'inhibiteurs détectables du facteur VIII indiquent que la perte d'effet du médicament est probablement due à des anticorps anti-PEG ; dans ce cas, l'administration de Jivi doit être interrompue et les patients doivent repasser à un produit à base de facteur VIII ayant été efficace par le passé. En cas de suspicion clinique de perte de l'effet thérapeutique, il est recommandé de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur VIII et d'évaluer la récupération du facteur VIII. Une diminution significative du risque de réponse immunitaire au PEG a été observée avec l'âge. Cet effet pourrait être lié à une évolution de l'immunité au fil du développement et, bien qu'il soit difficile de définir un seuil d'âge précis à partir duquel ce risque change, il semble que ce phénomène survienne de façon prédominante chez les jeunes enfants atteints d'hémophilie. Les conséquences d'un risque potentiel pour les patients concernés par une réaction d'hypersensibilité aux protéines pégylées ne sont pas connues. Les données montrent que, chez les patients concernés, après arrêt du traitement par Jivi, le titre des anticorps IgM anti-PEG a diminué et les anticorps sont devenus indétectables au bout d'un certain temps. Aucune réactivité croisée entre les anticorps IgM anti-PEG et les autres produits à base de facteur VIII non modifiés n'a été observée. Tous les patients ont pu être traités avec succès avec les produits à base de facteur VIII qu'ils utilisaient auparavant. En raison de la nature transitoire de cette réponse immunitaire et de la disparition des anticorps IgM anti-PEG dans les 4 à 6 semaines, une reprise du traitement par Jivi peut être envisagée si la récupération s'est normalisée (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être surveillés pour vérifier la récupération lors de la reprise du traitement. Diminution de la récupération progressive du facteur VIII Une légère diminution de la récupération (récupération d'environ 1 UI/dL par UI/kg) après le début du traitement a été observée et pourrait être due à un faible titre transitoire d'anticorps IgM anti-PEG, principalement chez les enfants. Une récupération progressive faible pourrait potentiellement être associée à une efficacité réduite pendant cette période. La surveillance des patients pédiatriques, y compris la surveillance de l'activité du facteur VIII après l'administration de la dose est recommandée. Si un saignement n'est pas contrôlé avec la dose recommandée et/ou si les niveaux d'activité du facteur VIII attendus ne sont pas atteints en l'absence d'inhibiteurs du facteur VIII, envisagez d'ajuster la dose, la fréquence d'administration ou d'interrompre le produit. Événements cardiovasculaires Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire, un traitement substitutif en facteur VIII peut augmenter le risque d'événements cardiovasculaires. Complications liées au cathéter Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte. Population pédiatrique Les mises en garde et précautions mentionnées s'appliquent aux adultes, aux adolescents et aux enfants âgés de 7 ans à moins de 12 ans. Jivi n'est pas indiqué chez les patients âgés de moins de 7 ans et chez les patients non préalablement traités. Information relative aux excipients Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ". Polysorbate 80 (E 433) Ce médicament contient 0,2 mg de polysorbate 80 par flacon de 250/500/1 000/2 000/3 000 UI et 0,4 mg de polysorbate 80 par flacon de 4 000 UI équivalant à 0,08 mg/mL de solution injectable. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.1 Indications thérapeutiques Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients présentant une hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII), à partir de 7 ans et préalablement traités.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune interaction des produits à base de facteur VIII de coagulation humain (ADNr) avec d'autres médicaments n'a été signalée jusqu'à présent.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Des réactions d'hypersensibilité ou allergiques (tels qu'un œdème de Quincke, une sensation de brûlure et de piqûre au site d'injection, des frissons, des bouffées de chaleur, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption urticarienne, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc). Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec Jivi (voir rubrique 5.1). Une telle apparition se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques chez les patients préalablement traités (PTPs) ont été les céphalées, la toux et la pyrexie. Tableau récapitulatif des effets indésirables La population ayant servi à évaluer la sécurité dans les quatre études pivots de phase I et III (une étude de phase I et 3 études de phase III) était constituée de 256 patients au total, 148 adultes/adolescents et 108 patients pédiatriques < 12 ans. Le nombre médian de jours d'exposition à Jivi par patient était de 195 (min-max : 1-698) pour tous les patients ayant participé aux études cliniques. Au total, dans toutes les études, 75 patients, dont 39 âgés de moins de 12 ans, ont été observés pour une durée de traitement supérieure à 5 ans. Voir la rubrique 5.1 pour plus de précisions concernant les études cliniques. Le tableau présenté ci-dessous est établi conformément à la classification MedDRA (classes de systèmes d'organes et termes préférentiels). Les fréquences ont été estimées d'après la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques Classification MedDRA Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence Affections hématologiques et du système lymphatique Inhibition du facteur VIII Peu fréquent (PTPs) a Affections du système immunitaire Hypersensibilité Fréquent Affections psychiatriques Insomnies Fréquent Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent Sensations vertigineuses Fréquent Dysgueusie Peu fréquent Affections vasculaires Bouffées de chaleur Peu fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Fréquent Affections gastro-intestinales Douleur abdominale, nausées, vomissements Fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Érythèmec , éruption cutanéed Fréquent Prurit Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injectionb , pyrexie Fréquent PTPs = patients préalablement traités a La fréquence a été déterminée d'après des études sur les produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère. b Dont prurit au site d'injection, éruption cutanée au site d'injection, douleur au site de perfusion et prurit au site de ponction veineuse c Dont érythème et érythème polymorphe d Dont éruption et éruption papuleuse Il n'y a pas eu de changements dans le profil de sécurité au cours des études d'extension : PROTECT VIII et PROTECT Kids. Description de certains effets indésirables Immunogénicité L'immunogénicité a été évaluée au cours des études cliniques réalisées avec Jivi chez 159 patients (y compris des patients avec chirurgie) atteints d'hémophilie A sévère (FVIII : C < 1 %) préalablement traités pendant au moins 150 jours d'exposition, adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans, n = 14) et adultes (n = 145), et chez 108 patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans (n = 60 âgés de 7 ans à moins de 12 ans) préalablement traités pendant au moins 50 jours d'exposition. Inhibiteurs du facteur VIII Aucun cas d'inhibiteur de novo ou d'inhibiteur confirmé dirigés contre le facteur VIII n'a été observé. Dans un cas unique non confirmé, un faible titre d'inhibiteur du facteur VIII (1,7 UB/mL) a été rapporté chez un patient adulte subissant une intervention chirurgicale. Anticorps anti-PEG Une réponse immune dirigée contre le PEG avec apparition d'anticorps IgM anti-PEG spécifiques a été observée chez 2 patients. Chez un patient âgé de plus de 12 ans, la réponse immunitaire s'est accompagnée d'une réaction d'hypersensibilité clinique après 4 injections de Jivi. Les anticorps anti�PEG ont disparu après l'arrêt de Jivi. Un enfant âgé de plus de 7 ans a développé un titre élevé d'anticorps IgM anti-PEG neutralisants dans les 4 premiers jours d'exposition, associé à une perte d'effet du médicament. Les anticorps ont disparu après l'arrêt du traitement par Jivi et le patient a pu reprendre le traitement en toute sécurité deux mois plus tard. La présence transitoire d'un faible titre d'anticorps anti-PEG d'isotype IgM a été observée chez certains patients au cours des 4 premiers jours d'exposition, entraînant une légère diminution de la récupération. Aucune réponse immunitaire clinique au PEG entraînant une perte d'efficacité du médicament ou une hypersensibilité n'a été observée depuis le 5 ème jour d'exposition jusqu'à la fin des études d'extension. Population pédiatrique dans l'étude PROTECT Kids Au cours de l'étude clinique réalisée chez 73 PTPs pédiatriques âgés de moins de 12 ans (44 PTPs âgés de moins de 6 ans, 29 PTPs âgés de 6 à moins de 12 ans), des effets indésirables dus à une réponse immunitaire au PEG ont été observés chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Chez 10 des 44 patients (23%) de ce groupe d'âge, une perte d'effet du médicament a été observée pendant les 4 premiers jours, liée à la présence d'anticorps neutralisants anti-PEG. Chez 3 des 44 patients (7%), la perte d'effet du médicament a été associée à des réactions d'hypersensibilité (voir rubrique 4.4). Aucun facteur déclenchant ou prédictif de la réponse immunitaire au PEG n'a pu être identifié. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Réactions allergiques connues aux protéines de souris ou de hamster.

Grossesse et allaitement Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été menée avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation de facteur VIII pendant la grossesse ou l'allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue. Fertilité Lors des études de toxicité systémique en administration répétée réalisées avec Jivi chez le rat et le lapin, aucun effet lié au traitement n'a été observé sur les organes reproducteurs mâles (voir rubrique 5.3). Les effets sur la fertilité humaine ne sont pas connus.

4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être réalisé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie. Surveillance du traitement Pendant le traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié des taux de facteur VIII afin de confirmer que des taux adéquats de FVIII ont été atteints. La réponse au facteur VIII est susceptible de varier d'un patient à un autre, se manifestant par une demi-vie du produit et une récupération différentes. La dose, déterminée en fonction du poids corporel, peut nécessiter un ajustement chez les patients en surcharge pondérale. Dans le cas particulier d'une intervention chirurgicale majeure, le traitement de substitution nécessite une surveillance particulière avec contrôle de la coagulation (activité du facteur VIII plasmatique). Lorsqu'une mesure du temps de céphaline activé (TCA) in vitro par un test chronométrique en un temps est réalisée pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats peuvent être affectés de manière significative par le type de réactif de TCA et le standard de référence utilisés lors du dosage, l'activité du facteur VIII pouvant être surestimée ou sous-estimée. Il est à noter qu'il peut exister des écarts significatifs entre les résultats de TCA obtenus avec un test chromogénique et ceux obtenus avec certains tests chronométrique en un temps selon le type de réactifs utilisés. Ce point est important lors de la surveillance de l'activité du facteur VIII de Jivi et en cas de changement de laboratoire et/ou de réactifs utilisés pour le dosage. Ceci s'applique également aux facteurs VIII modifiés à longue durée d'action. Les laboratoires ayant l'intention de mesurer l'activité de Jivi doivent contrôler l'exactitude de leurs procédures. Une étude de terrain a montré que l'activité du facteur VIII de Jivi pouvait être mesurée avec précision dans le plasma en utilisant soit un dosage de substrat chromogène (SC) validé, soit un test chronométrique en un temps avec des réactifs spécifiques. Pour Jivi, certains tests en un temps à base de silice (APTT-SP, STA-PTT, par exemple) peuvent conduire à une sous-estimation de l'activité du facteur VIII de Jivi dans les échantillons de plasma ; avec certains réactifs, par exemple les activateurs à base de kaolin, il existe un risque de surestimation. L'effet clinique du facteur VIII est l'élément le plus important pour l'évaluation de l'efficacité du traitement. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie au cas par cas pour chaque patient afin

d'atteindre des résultats cliniques satisfaisants. Si la dose calculée ne permet pas d'atteindre les taux de facteur VIII attendus ou si le saignement n'est pas contrôlé après administration de la dose calculée, la présence d'un inhibiteur circulant du facteur VIII ou d'anticorps anti-PEG chez le patient doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Posologie La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient. Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), calculées par rapport au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteurs VIII. L'activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit – de préférence – en UI (par rapport au Standard International pour le facteur VIII plasmatique). Une UI d'activité facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal. Traitement à la demande Le calcul de la dose nécessaire en facteur VIII repose sur le résultat empirique selon lequel 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité en facteur VIII plasmatique de 1,5 % à 2,5 % de l'activité normale. La dose nécessaire de Jivi est déterminée en utilisant la formule suivante : Nombre d'unités à administrer = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée en facteur VIII (% ou UI/dL) × l'inverse de la récupération observée (c.-à-d. 0,5 pour une récupération de 2,0 %). La dose et la fréquence des injections doivent toujours être définies en fonction de l'efficacité clinique requise et adaptées au cas par cas. Dans les différentes situations hémorragiques ci-dessous, l'activité en facteur VIII ne doit pas chuter en-dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de l'activité normale) pendant la durée mentionnée. Le tableau suivant peut être utilisé à titre indicatif pour définir la posologie au cours des épisodes hémorragiques et lors d'une chirurgie :

Tableau 1 : Indications sur la posologie à utiliser au cours des épisodes hémorragiques et lors d'une chirurgie Intensité de l'hémorragie / type d'acte chirurgical Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII (%) (UI/dL) Fréquence des injections (heures) / Durée du traitement (jours) Hémorragie Début d'hémarthrose précoce, hémorragie musculaire ou de la cavité buccale 20 à 40 Répéter l'injection toutes les 24 à 48 heures. Pendant au moins 1 jour, jusqu'à l'arrêt de l'hémorragie, indiqué par la disparition de la douleur, ou jusqu'à cicatrisation Hémarthrose, hémorragie musculaire plus étendue ou hématome 30 à 60 Répéter l'injection toutes les 24 à 48 heures pendant 3 à 4 jours ou plus, jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë. Pronostic vital engagé Hémorragies 60 à 100 Répéter l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à la disparition de la menace vitale. Chirurgie Chirurgie mineure, dont extraction dentaire 30 à 60 Toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation. Chirurgie majeure 80 à 100 (pré et post opératoire) Répéter l'injection toutes les 12 à 24 heures jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation satisfaisante de la plaie puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires pour maintenir l'activité en facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dL). Prophylaxie Toutes les décisions de traitement pour déterminer les schémas thérapeutiques prophylactiques appropriés doivent s'appuyer sur le jugement clinique en tenant compte des caractéristiques spécifiques du patient et de la réponse au traitement. Des ajustements de la posologie et de la fréquence d'administration peuvent être envisagés en fonction des taux de facteur VIII atteints et de la tendance individuelle aux saignements. Pour plus de détails, voir rubriques 4.4 et 5.1. Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus La dose est de 45 à 60 UI/kg tous les 5 jours. Selon les caractéristiques cliniques du patient, la dose pourrait également être de 60 UI/kg tous les 7 jours ou 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine (voir rubriques 5.1 et 5.2). Enfants âgés de 7 ans à moins de 12 ans La dose est de 40 à 60 UI/kg deux fois par semaine (voir rubriques 5.1 et 5.2). La dose initiale recommandée est de 60 UI/kg deux fois par semaine. Pour les patients en surpoids, la dose maximale par injection pour le traitement prophylactique ne doit pas dépasser 6 000 UI environ. Populations particulières Population pédiatrique Jivi n'est pas indiqué chez les patients non préalablement traités ainsi que chez les patients âgés de moins de 7 ans. Adolescents La posologie pour le traitement à la demande et le traitement prophylactique chez les patients adolescents est la même que chez l'adulte. Population gériatrique L'expérience chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Mode d'administration Jivi doit être administré par voie intraveineuse. Jivi doit être injecté par voie intraveineuse sur une durée de 2 à 5 minutes selon le volume total. La vitesse d'administration doit être déterminée en fonction du niveau de confort du patient (vitesse d'injection maximale : 2,5 mL/min). Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6 et la notice.