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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Le traitement de suppression androgénique est susceptible d'allonger l'intervalle QT Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d'allongement du QT et chez les patients recevant un traitement concomitant par des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5), avant d'instaurer le traitement par leuproréline, le médecin doit évaluer le rapport bénéfice-risque, notamment la possibilité de survenue de Torsades de pointe. Une surveillance périodique des électrocardiogrammes et des taux d'électrolytes doit être envisagée.

Maladies cardiovasculaires Un risque accru de développer un infarctus du myocarde, de mort cardiaque subite et d'accident vasculaire cérébral a été rapporté en association à l'utilisation des agonistes de la GnRH chez les hommes. Ce risque semble être faible sur la base des odds ratios rapportés, et il doit être soigneusement évalué avec les facteurs de risque cardiovasculaires au moment de la détermination d'un traitement pour les patients atteints d'un cancer de la prostate. Les patients recevant des agonistes de la GnRH doivent faire l'objet d'une surveillance visant à déceler les symptômes et signes suggérant l'apparition d'une maladie cardiovasculaire et être pris en charge conformément à la pratique clinique en vigueur. Augmentation transitoire du taux de testostérone La leuproréline, comme les autres agonistes de la GnRH, entraîne une augmentation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et de phosphatase acide pendant la première semaine de traitement. Les patients peuvent présenter une aggravation de leurs symptômes ou l'apparition de nouveaux symptômes, notamment des douleurs osseuses, une neuropathie, une hématurie, ou une obstruction urétérale ou vésicale (voir rubrique 4.8). Ces symptômes régressent généralement au cours du traitement. L'administration supplémentaire d'un anti-androgène approprié doit être envisagée 3 jours avant l'instauration du traitement par leuproréline et poursuivie pendant les deux à trois premières semaines du traitement. Ce traitement s'est révélé prévenir les séquelles d'une augmentation initiale de la testostéronémie. Suite à une castration chirurgicale, la leuproréline n'entraîne pas de diminution supplémentaire des taux sériques de testostérone chez les hommes. Densité osseuse Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par des agonistes de la GnRH (voir rubrique 4.8). Le traitement par anti-androgène augmente significativement le risque de fractures liées à l'ostéoporose. Les données disponibles à ce sujet sont limitées. Des fractures liées à l'ostéoporose ont été constatées chez 5 % des patients après 22 mois d'un traitement de suppression androgénique pharmacologique et chez 4% des patients après 5 à 10 ans de traitement. Le risque de fractures liées à l'ostéoporose est généralement plus élevé que le risque de fractures pathologiques. En plus du déficit prolongé en testostérone, le vieillissement, le tabagisme et la consommation de boissons alcoolisées, l'obésité et le manque d'exercice physique sont susceptibles d'avoir une influence sur l'apparition de l'ostéoporose. Apoplexie pituitaire Au cours de la surveillance post-commercialisation, de rares cas d'apoplexie pituitaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de la glande pituitaire) ont été rapportés après l'administration d'agonistes de la GnRH, la majorité de ces cas survenant dans les 2 semaines suivant l'administration de la première dose, et certains dans la première heure suivant l'administration. Dans ces cas, l'apoplexie pituitaire s'est manifestée par des céphalées soudaines, des vomissements, des troubles visuels, une ophtalmoplégie, une altération de l'état mental, et parfois un collapsus cardiovasculaire. Ces cas nécessitent une attention médicale immédiate. Modifications métaboliques Une hyperglycémie et un risque accru d'apparition d'un diabète ont été rapportés chez des hommes recevant des agonistes de la GnRH. L'hyperglycémie est susceptible d'être liée à l'apparition d'un diabète sucré ou à la dégradation du contrôle glycémique chez les patients diabétiques. La glycémie et/ou le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) doivent être surveillés périodiquement chez les patients recevant un agoniste de la GnRH, et ces derniers doivent être pris en charge en suivant les pratiques en vigueur en ce qui concerne le traitement de l'hyperglycémie ou du diabète. Les modifications métaboliques liées aux agonistes de la GnRH peuvent également inclure la stéatose hépatique. Convulsions Des cas de convulsions ont été rapportés après la commercialisation du produit chez des patients sous leuproréline avec ou sans antécédents de facteurs prédisposants (voir rubrique 4.8). Les convulsions doivent être prises en charge conformément à la pratique clinique en vigueur. Hypertension intracrânienne idiopathique Des cas d'hypertension intracrânienne idiopathique (pseudo-tumeur cérébrale) ont été rapportés chez des patients recevant de la leuproréline. Les patients doivent être avertis de la possibilité de signes et symptômes d'hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et d'acouphènes. En présence d'une hypertension intracrânienne idiopathique, l'interruption du traitement par leuproréline doit être envisagée. Réactions indésirables cutanées sévères Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par leuproréline. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés étroitement en cas de réactions cutanées graves. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par leuproréline doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant). Autres événements Des cas d'obstruction urétérale et de compression de la moelle épinière, susceptible de contribuer à une paralysie, avec ou sans complications fatales, ont été rapportés avec les agonistes de la GnRH. En cas d'apparition d'une compression de la moelle épinière ou d'une insuffisance rénale, un traitement standard de ces complications doit être instauré. Les patients présentant des métastases vertébrales et/ou cérébrales, ainsi que les patients présentant une obstruction des voies urinaires doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement.

4.1 Indications thérapeutiques CAMCEVI est indiqué pour le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé et en association avec la radiothérapie dans le traitement du cancer de la prostate localisé à haut risque et localement avancé hormono-dépendant.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques d'interaction médicamenteuse. Aucun cas d'interactions de la leuproréline avec d'autres médicaments n'a été rapporté. Le traitement de suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de leuproréline avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou des médicaments susceptibles d'induire une Torsade de pointes tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA (par ex., quinidine, disopyramide) ou de classe III (par ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doit être évaluée avec précaution (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables constatés avec les médicaments à base de leuproréline sont essentiellement liés à l'action pharmacologique spécifique de la leuproréline, autrement dit à des augmentations et à des diminutions des taux de certaines hormones. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les bouffées de chaleur, les nausées, les malaises et la fatigue, ainsi qu'une irritation transitoire au site d'injection. Des bouffées de chaleur d'intensité légère à modérée surviennent chez environ 58 % des patients. Tableau des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors des études cliniques avec des médicaments injectables à base de leuproréline chez des patients atteints d'un cancer avancé de la prostate. Les effets indésirables sont classés de la manière suivante en fonction de leur fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Tableau 1 : Effets indésirables rapportés pour les médicaments injectables à base de leuproréline Infections et infestations fréquent rhinopharyngite peu fréquent infection des voies urinaires, infection cutanée locale Affections hématologiques et du système lymphatique fréquent changements hématologiques, anémie Troubles du métabolisme et de la nutrition peu fréquent aggravation du diabète sucré Affections psychiatriques peu fréquent rêves anormaux, dépression, diminution de la libido Affections du système nerveux peu fréquent Sensation vertigineuse, céphalées, hypoesthésie, insomnie, dysgueusie, troubles de l'odorat, vertiges rare mouvements involontaires anormaux fréquence indéterminée hypertension intracrânienne idiopathique (pseudo-tumeur cérébrale) (voir rubrique 4.4). Affections cardiaques peu fréquent allongement du QT (voir rubriques 4.4 et 4.5), infarctus du myocarde (voir rubrique 4.4.) Affections vasculaires très fréquent bouffées de chaleur peu fréquent hypertension, hypotension rare syncope, collapsus Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales peu fréquent rhinorrhée, dyspnée fréquence indéterminée pneumopathie interstitielle Affections gastro-intestinales fréquent nausées, diarrhées, gastroentérite/colite peu fréquent constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, vomissements rare flatulence, éructation Affections de la peau et du tissu sous-cutané très fréquent ecchymoses, érythème fréquent prurit, sueurs nocturnes peu fréquent sueur froide, hypersudation rare alopécie, éruption cutanée fréquence indéterminée syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) /nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) (voir rubrique 4.4) éruption cutanée toxique érythème polymorphe Affections musculo-squelettiques et systémiques fréquent arthralgie, douleurs dans les membres, myalgie, rigidité musculaire, faiblesse peu fréquent douleurs dorsales, crampes musculaires Affections du rein et des voies urinaires fréquent fréquence de miction diminuée, difficulté de miction, dysurie, nocturie, oligurie peu fréquent spasmes de la vessie, hématurie, fréquence de miction augmentée, rétention urinaire Affections des organes de reproduction et du sein fréquent sensibilité mammaire, atrophie testiculaire, douleur testiculaire, stérilité, hypertrophie mammaire, dysfonctionnement érectile, diminution de la taille du pénis peu fréquent gynécomastie, impuissance, troubles testiculaires rare douleur mammaire Troubles généraux et anomalies au site d'administration très fréquent fatigue, brûlure au site d'injection, paresthésie au site d'injection fréquent malaise, douleur au site d'injection, ecchymose au site d'injection, picotements au site d'injection peu fréquent prurit au site d'injection, induration au site d'injection, léthargie, douleur, fièvre rare ulcération au site d'injection très rare nécrose au site d'injection

4.3 Contre-indications CAMCEVI est contre-indiqué chez les femmes et dans la population pédiatrique. Hypersensibilité à la substance active, à d'autres agonistes de la GnRH ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Patients ayant subi précédemment une orchidectomie (comme les autres agonistes de la GnRH, la leuproréline n'entraîne pas de diminution supplémentaire des taux sériques de testostérone en cas de castration chirurgicale). En tant que traitement unique chez les patients atteints d'un cancer de la prostate qui présentent une compression de la moelle épinière ou des signes de métastases vertébrales (voir également rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement CAMCEVI est contre-indiqué chez les femmes. Les résultats des études menées chez l'animal et le mécanisme d'action permettent de conclure que la leuproréline est susceptible de réduire la fertilité chez les hommes en âge de procréer (voir rubrique 5.3).

4.2 Posologie et mode d'administration Posologie Patients adultes atteints d'un cancer de la prostate CAMCEVI doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé qui possède l'expertise appropriée pour la surveillance de la réponse au traitement. CAMCEVI 21 mg est administré en injection sous-cutanée unique tous les trois mois. La suspension injectée forme un dépôt de médicament solide et offre une libération continue de leuproréline sur une période de trois mois. En principe, le traitement du cancer de la prostate avancé avec la leuproréline fait intervenir un traitement au long cours qui ne doit pas être interrompu lorsqu'une rémission ou une amélioration se produit. La leuproréline peut être utilisée comme traitement néoadjuvant ou adjuvant en association avec la radiothérapie dans le cancer de la prostate localisé à haut risque et localement avancé. La réponse au traitement par leuproréline sera surveillée en évaluant les paramètres cliniques et en mesurant les taux sériques d'antigène prostatique spécifique (PSA). Les études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentaient pendant les 3 premiers jours du traitement chez la majorité des patients n'ayant pas subi d'orchidectomie, puis qu'ils diminuaient en 3 à 4 semaines jusqu'à des valeurs inférieures au seuil de castration médicale. Une fois atteintes, les valeurs correspondant à la castration ont été maintenues tant que le traitement par leuprolide a été poursuivi (< 1 % de pics de testostérone). Si la réponse du patient semble être sous-optimale, il faudra confirmer que la testostéronémie a atteint les valeurs correspondant à la castration ou qu'elle s'est maintenue à ce niveau. Chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, n'ayant pas subi de castration chirurgicale, et recevant un agoniste de l'hormone de libération de gonadotrophines (GnRH), tel que la leuproréline, et qui sont susceptibles de recevoir un traitement par des inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes ou par des inhibiteurs des récepteurs aux androgènes, le traitement par un agoniste de la GnRH peut être poursuivi. Populations particulières Insuffisance rénale/hépatique Aucune étude clinique n'a été menée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Population pédiatrique La sécurité d'emploi et l'efficacité de la leuproréline n'ont pas été déterminées chez les enfants âgés de 0 à 18 ans (voir également rubrique 4.3). Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration CAMCEVI doit être administré par voie sous-cutanée exclusivement par des professionnels de santé qui sont familiarisés avec ces procédures. Pour des instructions sur l'administration du médicament, voir la rubrique 6.6. L'injection intra-artérielle ou intraveineuse doit être strictement évitée. Comme avec les autres médicaments administrés par injection sous-cutanée, le site d'injection doit être régulièrement changé.